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Editorial

Terapia hormonal no climatério: a polêmica está longe do fim

Miriam da Silva Wanderley

O climatério é uma fase difícil na vida da mulher, quando a proteção e os benefícios provindos do estrogênio endógeno estão diminuídos e as consequências do hipoestrogenismo começam a se tornar cada mais presentes.1

Sintomáticas, com aumento do risco cardiovascular e piora da qualidade de vida, para essas pacientes a terapia hormonal, em seus primórdios, veio como panaceia que resolveria todos os problemas da mulher.

Médicos que a prescreviam e artistas famosas que a utilizavam faziam constantes aparições nos meios de comunicação, influenciavam outras mulheres que também desejavam para si os mesmos supostos benefícios e influenciavam médicos, que se sentiam quase na obrigação de prescrever esses medicamentos, sob pena de parecerem desatualizados perante suas pacientes. Mas, mesmo então, a terapia hormonal no climatério nunca foi consenso entre os médicos.

Baseada inicialmente em estudos observacionais,2,3 essa visão hedonista começou a mudar quando estudos duplos-cegos, randomizados, controlados com placebo passaram a mostrar resultados não tão animadores. Por meio de um desses primeiros estudos de grande impacto, o HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study)4,5 observou-se, entre outros achados, que não houve diminuição do risco de eventos cardiovasculares em mulheres cardiopatas e aumento de eventos tromboembólicos.

No entanto, a grande mudança de paradigma ocorreu com a publicação do estudo WHI (Women ’s Health Initiative), pelo qual não só não se observou redução do risco cardiovascular nem significativa melhora na qualidade de vida,6,7 como mostrou aumento de casos de câncer de mama,8 aumento de risco de acidente vascular cerebral e de trombose venosa profunda,8,9 de demência10 e de incontinência urinária11 em mulheres que usaram terapia hormonal quando comparado ao grupo-placebo.

Apresentado de forma inadequada pelos meios de comunicação de massa à população leiga e aos médicos, que em grande parte desconheciam o delineamento do estudo e os resultados obtidos, observou-se agora um movimento inverso, de pacientes apavoradas correndo aos consultórios para interromper a terapia hormonal. Não por acaso, foi observada uma redução de aproximadamente 80% da quantidade de prescrições de terapia hormonal no primeiro ano após a divulgação do estudo WHI.12 No entanto, dezesseis meses após seu término, foi observado que 49,1% dos ginecologistas americanos não consideraram convincentes os resultados daquele estudo.13

Passados quase dez anos da sua publicação, a polêmica ainda está longe do fim. Criticado acaloradamente por uns e defendido por outros, o estudo WHI teve o mérito irrefutável de ter trazido a terapia hormonal a uma discussão mais ampla, mais aberta e ao reconhecimento de que a medicação hormonal é simplesmente isto – uma medicação com riscos, benefícios e efeitos colaterais como qualquer outra.

Recentemente, um artigo publicado no PLoS Medicine,14 que teve repercussão na imprensa brasileira inclusive,15 aumentou ainda mais a discussão ao concluir que pode haver conexão entre pesquisadores, consultores e palestrantes que recebem algum tipo de suporte financeiro da indústria farmacêutica e suas opiniões favoráveis e mesmo promocionais à terapia hormonal no climatério.

No estudo acima mencionado, foram identificados dez autores com quatro ou mais trabalhos científicos em que discutiram a terapia hormonal, indexados ao Medline, no período de julho de 2002 a junho de 2006, e avaliados cinquenta artigos. Dos dez autores, oito tinham declarado terem recebido pagamento da indústria farmacêutica por consultorias, palestras, etc., sobre a medicação hormonal no climatério e, dos 32 artigos que foram considerados promocionais à terapia hormonal, trinta (90%) foram de autores com potencial conflito de interesses.

Foi considerado tom promocional pelos três leitores dos cinquenta artigos, que eram estudantes de medicina e não conheciam a autoria dos textos: ataques à metodologia do estudo WHI, argumentos de que este estudo não foi representativo da população de mulheres na menopausa, que trials clínicos não devem guiar tratamentos individuais, que estudos observacionais são tão bons ou mesmo melhores que os randomizados, que estudos em animais podem guiar a uma decisão clínica, que os riscos da terapia hormonal têm sido exagerados, que seus benefícios têm sido ou serão provados e que os estudos recentes são uma aberração.

Os próprios autores enumeram as várias limitações do seu trabalho, tais como: o método usado para avaliar o chamado tom promocional não havia sido previamente validado, os avaliadores não foram médicos, não foram verificados possíveis conflitos de interesses dos coautores dos trabalhos e não é possível afirmar que esses dez autores avaliados fossem representativos do universo de autores que escrevem sobre a terapia hormonal, apesar de eles terem sido responsáveis por 20% da literatura relevante sobre o tema no período de tempo analisado.14

No trabalho da PLoS Medicine, argumenta-se que não há como afirmar com segurança se esses autores foram convidados pela indústria farmacêutica para consultorias e palestras por terem uma visão prévia favorável à terapia hormonal ou se o fato de terem sido escolhidos levou-os a apresentar um olhar mais positivo sobre essa medicação.14

Resultados semelhantes também foram verificados por Tatsioni e colaboradores que, ao analisarem artigos sobre a terapia hormonal, observaram que os autores mais prolíficos e com visão favorável àquela terapia, bem como as sociedades de especialidades que publicaram essas revistas, tiveram estreita relação com a indústria farmacêutica. No entanto, somente em seis de 110 artigos declararam haver conflito de interesses.16

Além disso, estudos anteriores trazem discussões sobre a existência dos chamados “escritores fantasmas”, que deveriam produzir artigos pró-indústria e seus produtos,17,18 o que recentemente motivou o anúncio de uma investigação pelo senado norteamericano sobre essa prática nociva e justamente sobre a terapia hormonal.16

Outro dado digno de nota, observado no estudo de Fugh-Berman e colaboradores14 foi que três autores identificados por conflitos de interesses, reutilizaram seus textos, palavra por palavra, sem citações apropriadas, em vários outros artigos. Observou-se que 84% do texto e todas as sete tabelas de um artigo foram encontrados em quatro outros artigos do mesmo autor, 73% do texto e sete de dez tabelas de um artigo foram reaproveitados pelo segundo autor em mais três artigos seus e 55% do texto do terceiro autor foi reutilizado por ele, na mesma revista, um ano depois. Resultados semelhantes também foram observados por Tatsioni e colaboradores16 também referentes aos autores mais prolíficos e favoráveis à terapia hormonal.

Em um editorial na revista Lancet, considerou-se que essa reciclagem de textos científicos, que foi apontada como autoplágio, constitui preguiça intelectual, na melhor das hipóteses, e é inaceitável.19 Não há como discordar dessa afirmação. Resta saber como fazer para evitar que essa prática se repita.

Em entrevista à Folha de São Paulo, Versolato, professora de Farmacologia da Universidade de Georgetown, Washington, e uma das autoras do polêmico estudo publicado na PLoS Medicine, afirmou que “a indústria cria um falso consenso na comunidade médica porque vozes racionais são abafadas”.15

Não se pode esquecer que muitas sociedades profissionais estabelecem estreitos laços com a indústria, que financia alguns de seus encontros, suas revistas científicas e divulga junto à comunidade médica os chamados guias da prática profissional.20 Por isso, é importante que médicos e pesquisadores estejam sempre atentos às informações que recebem.

No entanto, não se deve sucumbir a posturas radicais. Radicalismos não enriquecem nenhum debate e debates sempre foram e serão salutares em qualquer área do conhecimento. Defender um lado ou outro da questão não é antiético. Argumentos favoráveis e contrários podem ser perfeitamente válidos. Já se diz há muito que a “Medicina é a ciência das verdades transitórias”.

Interessante a afirmação de Tatsioni e colaboradores16 de que quando grandes estudos clínicos contradizem crenças anteriores sobre supostos benefícios de várias intervenções, uma parte da literatura médica continua a argumentar a favor da prática antiga e a tentar demonstrar o porquê de esses novos estudos estarem incorretos. No entanto, qualquer conflito de interesses deve ser relatado. É preocupante o fato de ter sido observado nesse estudo16 que a omissão foi o que prevaleceu, não somente em pequenos relatos editoriais, mas também em consensos e guidelines.

O médico que busca informação e atualização em congressos e artigos científicos, em sua prática do dia a dia, não tem tempo para investigar essas eventuais ligações entre autores, palestrantes e a indústria farmacêutica e tem o direito de ser informado sobre a existência de quaisquer conflitos de interesses. É fundamental que todos que os tenham os declarem. É importante que o médico fique muito atento ao que lê e ouve em eventos científicos, uma vez que nem sempre esses possíveis conflitos são declarados. Não se pode esquecer a importância que tem a editoria das revistas científicas ao proceder à revisão dos artigos enviados para publicação, evitando-se que se divulguem como originais observações recicladas.

Somente com todas as informações expostas às claras poderá o médico bem informado, bem como sua paciente, tomar uma decisão consciente sobre a terapia hormonal no climatério, cujas indicações, atualmente, têm sido cada vez mais cuidadosas.21

 

CONFLITOS DE INTERESSES

Nada a declarar pela autora.

 

REFERÊNCIAS

1. Peltonen M, Lundberg V, Huhtasaari F, Asplund K. Marked improvement in survival after acute myocardial infarction in middle-aged men but not in women. The Northern Sweden MONICA study. J Intern Med. 2000;247:579-87.

2. Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC, Manson JE, Joffe M, et al. Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med. 1997;336:1769-75.

3. Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE, Stampfer MJ. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med. 2000;133:933-41.

4. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA. 1998;280:605-13.

5. Grady D, Herrington D, Bittner V, Blumenthal R, Davidson M, Hlatky M. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/ progestin Replacement Study Follow-up (HERS II). JAMA. 2002;288:49-57.

6. Hays J, Ockene JK, Brunner RL, Kotchen JM, Manson JE, Patterson RE, et al. Effects of estrogen plus progestin on health-related quality of life. N Engl J Med. 2003;348:1839-54.

7. Brunner RL, Gass M, Aragaki A, Hays J, Granek I, Woods N, et al. Effects of conjugated equine estrogen on health-related quality of life in postmenopausal women with hysterectomy: Results from Women’s Health Initiative randomized clinical trial. Arch Intern Med. 2005;65:1976-86.

8. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: Principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288:321-33.

9. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: The Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2004;291:1701-12.

10. Shumaker SA, Legault C, Kuller L, Rapp SR, Thal L, Lane DS, et al. Conjugated equine estrogens and incidence of probable dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: Women’s Health Initiative Memory Study. JAMA. 2004;291:2947-58.

11. Hendrix SL, Cochrane BB, Nygaard IE, Handa VL, Barnabei VM, Iglesia C, et al. Effects of estrogen with and without progestin on urinary incontinence. JAMA 2005; 293:935-48.

12. Majumdar SR, Almasi EA, Stafford RS. Promotion and prescribing of hormone therapy after report of harm by the Women’s Health Initiative. JAMA. 2004;292:1983-8.

13. Power ML, Schulkin J, Rossouw JE. Evolving practice patterns and attitudes toward hormone therapy of obstetrician- gynecologists. Menopause 2007;14:20-8.

14. Fugh-Berman A, McDonald CP, Bell AM, Bethards EC, Scialli AR. Promotional tone in reviews of menopausal hormone therapy after the Women’s Health Initiative: an analysis of published articles. PLoS Medicine. 2011;8:e1000425. Epub 2011 Mar 15.

15. Versolato M. Conflito de interesses marca pesquisas sobre menopausa. Folha de São Paulo – Disponível em http://www1.folha.uol.com.br/eq...pesquisas-sobre-menopausa.shtml. Acesso em 28 mar 2011.

16. Tatsioni A, Siontis GCM, Ioannidis JPA. Partisan perspectives in the medical literature: A study of high frequency editorialists favoring hormone replacement therapy. J Gen Int Med 2010;25:914-9.

17. Fugh-Berman A. The Haunting of Medical Journals: How ghostwriting sold “HRT”. PLoS Medicine 2010;7:e1000335.

18. Healy D, Cattell D. Interface between authorship, industry and science in the domain of therapeutics. Br J Psychiatry. 2003;183:22-7.

19. No authors listed. Self plagiarism: Unintentional, harmless, or fraud? Lancet 2009;374:664.

20. Rothman DJ, McDonald WJ, Berkowitz CD, Chimonas SC, DeAngelis CD, Hale RW, et al. Professional medical associations and their relationships with industry: a proposal for controlling conflict of interest. JAMA. 2009;301:1367-72.

21. North American Menopause Society. Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: 2010 position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2010;17:242-55.


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