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ESTUDO DE CASO

Tumor estromal gastrointestinal em homem idoso com abdome agudo

Gastrointestinal stromal tumor in an old man with acute abdomen

Walter Ludwig Armin Schroff1; Wendel dos Santos Furtado2; Vitorino Modesto dos Santos3; Verônica Maria Gonçalves Furtado4; Sandro José Martins5; Wilian Pires de Oliveira Junior6

DOI: 10.14242/2236-5117.2015v52n2a07

RESUMO

O caso de um idoso que apresentou abdome agudo inflamatório associado com dor torácica e dispneia, sugestivo de síndrome coronariana aguda, é relatado. Nesse caso, o real diagnóstico foi retardado. Apendicite aguda foi a suspeita inicial. O ato cirúrgico, porém, revelou um tumor de intestino delgado com características histopatológicas de tumor estromal gastrointestinal. Amostras do tumor não expressaram os marcadores de diferenciação muscular e neural – CD 34 e CD 117, como tem sido descrito em até um terço e em até 4% dos casos de tumores estromais gastrointestinais, respectivamente. Porém, o controle evolutivo revelou os marcadores clássicos em espécimes de metástase hepática. São apresentados os principais aspectos de tumor estromal gastrointestinal, em especial, o localizado no intestino delgado.

Palavras-chave: abdome agudo; neoplasias hepáticas; neoplasias intestinais; tumores do estroma gastrointestinal.

ABSTRACT

The case of an elderly man presenting with features of inflammatory acute abdomen associated with chest pain and dyspnea, suggestive of acute coronary syndrome, is reported. In this case, the real diagnosis was delayed. Acute appendicitis was the initial suspicion. However, the surgical procedure revealed a tumor in the small intestine, with histopathological characteristics of a gastrointestinal stromal tumor, whereas the presence of markers of muscle and neural differentiation was negative. The tumor samples did not express markers of muscle and neural differentiation – CD 34 and CD 117, as described in up to one third and up to 4% of the gastrointestinal stromal tumors, respectively. However, the evolutionary control showed the classic markers in specimens of liver metastasis. The article displays the main features of gastrointestinal stromal tumors, especially those located in the small intestine.

Keywords: abdomen, acute; liver neoplasms; intestinal neoplasms; gastrointestinal stromal tumors.

INTRODUÇÃO

Nos últimos 30 anos, tem aumentado o conhecimento a respeito da natureza dos tumores estromais gastrointestinais (GISTs), antes considerados de origem muscular lisa, mas atualmente sabe-se que são originários de células pluripotenciais do plexo mioentérico na submucosa do trato gastrointestinal.1-5 São tumores relativamente raros e representam até 3% dos tumores gastrointestinais malignos, com aproximadamente 5.500 novos casos, cada ano, nos Estados Unidos.1-3 Correspondem a quase três quartos dos tumores mesenquimais do trato gastrointestinal e menos de 6% dos sarcomas nessa localização.1 Na maioria dos casos, as manifestações incluem dor abdominal e tumor palpável, além de hemorragia digestiva.4 Marcadores descritos em casos desses tipos de tumor incluem CD 117, CD 34, actina muscular e Ki-67.1-4,6 Metástases desses tumores são descritas mais frequentemente no fígado e na cavidade peritoneal.1-7 Descreve-se o caso de um idoso com abdome agudo inflamatório associado com tumor estromal no intestino delgado.

 

RELATO DO CASO

Homem de 71 anos etários procurou serviço de pronto-socorro cirúrgico com dor mesogástrica, depois localizada na fossa ilíaca direita, com duração de 24 horas. A dor foi intermitente, intensa, em cólica e pontada, piorava com ortostatismo e decúbito dorsal, melhorava parcialmente com dipirona e escopolamina. Havia melhora também com decúbito lateral e posição genupeitoral. Negou episódios dolorosos semelhantes anteriormente. Além dessa dor, referiu hiporexia, vômitos amarelados, dispneia sem relação com esforços e precordialgia "em aperto" que cessou com os medicamentos usados. Relatou febre intermitente, calafrios, distensão abdominal e parada de eliminação de gases e de fezes havia seis horas.

Antecedentes relevantes incluíram doença do refluxo gastroesofágico, tratado com omeprazol, hérnia inguinal direita, alimentação rica em lipídios e pobre em fibras, tabagismo (120 maços-ano) iniciado aos 11 anos de idade, etilismo social e comportamento sedentário.

Ao exame físico, havia fácies de sofrimento, estava afebril, com 88 batimentos cardíacos por minuto, pressão sanguínea arterial de 130/90 mmHg e frequência respiratória de 20 incursões por minuto. Abdome semigloboso com ruídos hidroaéreos diminuídos, sem visceromegalias ou tumores, palpação dolorosa difusa, mais acentuada na fossa ilíaca direita, além de apresentar os sinais de Blumberg e de Rovsing.

Foi estabelecida a hipótese de abdome agudo inflamatório. Exames laboratoriais (variação normal entre parêntesis) revelaram: hemoglobina 17,7 mg/dL (11,7-15,7), hematócrito 52,8% (35-47), leucócitos 12.830/mm3 (4.000-10.000), neutrófilos 80% (40-70), plaquetas 186.000/ mm3 (140.000-450.000). Os teores sanguíneos de ureia, creatinina, ALT, AST, gama GT, fosfatase alcalina, bilirrubinas, amilase, lípase e eletrólitos não revelaram alterações. A urinálise mostrou hemoglobina (ausência) 3+ e 59,2 (< 16) hemácias/µL. As radiografias de tórax e de abdome não auxiliaram no diagnóstico.

O paciente foi hidratado e submetido à tomografia computadorizada (TC) abdominal com meio de contraste, que revelou tumor infraumbilical de paredes espessadas e conteúdo heterogêneo no mesentério, à direita da linha média, com 4,9 cm por 5,1 cm em seus maiores diâmetros, em contiguidade com uma alça de intestino delgado (figura 1). Os marcadores CA 19-9, CA 125 e CEA permaneceram com valores normais.

 


Figura 1. Imagens de tomografias abdominais contrastadas, que revelam tumor infraumbilical de paredes espessas e conteúdo heterogêneo, no mesentério à direita da linha média e em contiguidade com alça de intestino delgado (+), de aproximadamente 5 cm por 5 cm em seus maiores diâmetros

 

Com a hipótese de abdome agudo inflamatório, foi realizada laparotomia infraumbilical de 15 centímetros. O apêndice apresentava-se normal. A 120 cm proximais da junção ileocecal havia um tumor esferoide na parede do intestino delgado, vinhoso e de margens bem delimitadas, de 8 cm por 5 cm, aderido a uma porção do meso do intestino delgado mais distal (figura 2), próximo ao qual havia secreção purulenta fétida relacionada com possível bloqueio de perfuração do tumor.

 


Figura 2. Imagens da peça cirúrgica ressecada, que mostram o aspecto macroscópico do tumor e sua "impressão" na superfície da alça de intestino delgado que estava aderida à lesão neoplásica.

 

Foram desfeitas as aderências do tumor e realizada enterectomia, com dez centímetros de margem proximal e 20 centímetros de margem distal, em virtude de comprometimento da face antimesentérica do delgado. Realizou-se a anastomose enteroentérica laterolateral dos cotos, usando-se um grampeador linear. Foi retirado um segmento de intestino delgado com mais de 30 centímetros de comprimento, com tumor intestinal subseroso que tinha 5,5 cm por 5,5 cm, distante quatro centímetros da margem cirúrgica mais próxima.

O tumor estendia-se da mucosa até a serosa, que estava íntegra. A superfície de corte foi branca, firme e elástica com áreas vinhosas de permeio. A microscopia revelou neoplasia fusocelular de intestino delgado compatível com tumor estromal de potencial maligno incerto (figura 3, A e B), com áreas de necrose e hemorragia, atipias celulares discretas e baixo índice mitótico, com três células em cada 50 campos de grande aumento (CGA). Não havia invasão angiolinfática ou perineural, e as margens cirúrgicas estavam totalmente livres.

 


Figura 3. Fotomicrografias de espécime do tumor mostram distorção na arquitetura da parede do intestino delgado por lesão neoplásica constituída de proliferação de células dispostas em feixes curtos entrelaçados, com abundante citoplasma e alguns vacúolos, núcleos ovoides pequenos de padrão cromatínico granular (HE 100x e HE 400x). C e D: Fotomicrografias de amostra de metástase hepática do tumor estromal em estudo revelam proliferação fusocelular entremeada por pequenos vasos, de características semelhantes ao tumor primário ressecado do intestino delgado (HE 100x e HE 400x)

 

Ao estudo anatomopatológico de amostras do tumor, identificou-se uma neoplasia fusocelular de baixo grau citológico, consistente com tumor estromal. A imunoistoquímica, porém, não revelou marcadores de diferenciação muscular e neural – CD 117 e CD 34.

Assintomático, o paciente teve alta hospitalar e foi encaminhado ao ambulatório de oncologia no quinto dia depois da intervenção cirúrgica. Depois de aproximadamente um ano de controles periódicos, imagens de tomografia computadorizada abdominal e PET-TC mostraram lesões suspeitas de serem metástases hepáticas.

O diagnóstico foi confirmado em espécime de biopsia guiada por tomografia computadorizada (figura 3, C e D), com células tumorais que expressaram CD 117, CD 34, vimentina e Ki-67 (figura 4). A pesquisa de proteína S-100 e dos antígenos pancitoqueratina, actina muscular, e melan-A foi negativa.

 


Figura 4. Fotomicrografias de espécimes de implante hepático do tumor estromal em referência (imunoistoquímica). A: CD 117 (c-kit) positiva em células neoplásicas (100x). CD 117 (c-kit) positiva em células neoplásicas (400x). C: CD 34 positiva em células neoplásicas (400x). D: Vimentina positiva em células neoplásicas (400x). E: Actina de músculo liso negativa em células neoplásicas e positiva em paredes de vasos (400x). F: Ki-67 positiva em células neoplásicas – índice proliferativo (400x)

 

Considerando-se um antecedente de reação de hipersensibilidade ao mesilato de imatinib – que é o tratamento de escolha para a doença, foi indicada quimioterapia paliativa com sunitinibe (50 mg por dia, durante 28 dias, em ciclos repetidos cada seis semanas). Não ocorreu reação adversa à droga.

 

DISCUSSÃO

Estudos imunoistoquímicos mostraram que nem todos os tumores estromais gastrointestinais têm origem muscular, mas são conhecidos com essa denominação. Em inglês, gastrointestinal stromal tumors (GISTs).1,2,8 Compartilham a mesma origem, a expressão da proteína c-kit e células intersticiais de Cajal.1-5,9 Essas células se localizam na submucosa e no plexo mioentérico entre as camadas musculares longitudinal e circular do trato gastrointestinal, relacionando-se com a motilidade intestinal. Têm características imunofenotípicas e estruturais de músculo liso e de diferenciação neuronal e expressam o receptor CD 117, como ocorre em caso de tumor estromal gastrointestinal.1,3,4,9 O Kit é um receptor transmembrana do tipo tirosinoquinase e, como sua mutação causa proliferação celular, esse receptor está envolvido na etiopatogenia dos tumores estromais gastrintestinais.1

Nos Estados Unidos, a incidência anual é de 11 a 14,5 indivíduos por milhão.2,3 É mais frequente em pessoas de 50 a 60 anos etários, sem diferença entre sexos, embora haja relatos de predomínio em homens.1,3,4 São mais frequentes no estômago (50% a 70%), intestino delgado (20% a 30%), intestino grosso (10%), esôfago (5%), vesícula, bexiga e fundo de saco de Douglas (5%).1,3,4,10 Os extraintestinais têm melhor prognóstico, apesar de serem considerados metástases e acometerem diversos sítios.3,9 Nesse relato, o tumor esférico submucoso com 5,5 cm de diâmetro se localizava a 120 cm da junção ileocecal, com necrose e hemorragia. Esses achados podem explicar o quadro de abdome agudo inflamatório ou obstrutivo, já que ocorreu dor na fossa ilíaca direita, vômitos e parada de eliminação de gases e fezes, além de febre.

As hipóteses iniciais foram apendicite aguda, psoíte, diverticulite e hérnia inguinal encarcerada. As imagens da tomografia computadorizada revelaram, porém, o sítio do tumor e descartaram os diagnósticos diferenciais.

Os tumores gastrointestinais estromais usualmente são lesões arredondadas de bordas delineadas, com origem na submucosa.3 Sua manifestação clínica varia de acordo com tamanho, localização e agressividade do tumor. A maioria dos pacientes sintomáticos tem tumores com diâmetro maior que cinco centímetros.2,4 As principais manifestações clínicas são sangramento gastrointestinal (40%), massa abdominal (40%) e dor abdominal (20%).2 Em 25% a 40% dos casos ocorre obstrução intestinal. A perfuração intestinal é incomum. Pode, raramente, ocorrer hipoglicemia, por alguma síndrome paraneoplásica. Outras manifestações são náuseas, vômitos, anorexia e perda de peso.2

Comumente, o diagnóstico presuntivo é estabelecido com o estudo das imagens de tomografia computadorizada ou de ultrassom endoscópico. Mas a obtenção de amostras endoscópicas ideais para confirmar tumores submucosos é difícil.3,4,11 A tomografia com meio de contraste permite calcular a extensão intraluminal e parietal do tumor e é considerada recurso preferencial para o rastreio e o estadiamento de tumores estromais gastrointestinais.2,4,11 A ressonância magnética é menos utilizada que a tomografia computadorizada na avaliação de tumores estromais em vísceras ocas, mas tem sido indicada para o estudo daqueles tumores com localização no fígado e no reto.2 Já a tomografia com emissão de pósitrons pode detectar tumores menores que um centímetro, com sensibilidade de 86% a 100%.2

A endoscopia digestiva alta mostra a imagem de um abaulamento mucoso da parede visceral com sinais de ulceração ou sangramento, ou mesmo sem estes sinais. A ultrassonografia endoscópica facilita a realização de biópsias por agulha fina que, também, podem não fornecer material suficiente para descartar outros tumores submucosos.2,12

Com o risco de perfuração, as biópsias com uso de alça endoscópica são feitas em casos selecionados.2 A biópsia pré-operatória pode ser desnecessária em tumor ressecável com elevada suspeita de tumor estromal,2 mas torna-se imprescindível quando houver suspeita de metástases ou quando o tumor for volumoso ou localmente invasivo.2 No presente caso, o tumor acometeu a mucosa, mas não a serosa. As amostras foram suficientes e não foram detectadas invasões angiolinfática ou perineural. As margens cirúrgicas se mostraram livres.

Tratava-se de neoplasia fusocelular com atipias celulares discretas e de baixo índice mitótico, ou seja, de três células por 50 campos de grande aumento, achados que são considerados consistentes com o diagnóstico de tumor estromal gastrointestinal. A imunoistoquímica não mostrou, todavia, presença de CD 117 e CD 34, que constituem o perfil clássico.

Digno de nota é o fato de aproximadamente 4% de esses tumores apresentarem as alterações clínicas e os achados patológicos característicos de tumores estromais gastrointestinais, com ausência de positividade para CD 117.2,4,13 Além disso, a expressão do antígeno CD 117 no tumor de estroma gastrointestinal pode variar de difusa e forte a focal e fraca, fenômeno que, em parte, explicaria o resultado negativo.2 Digno de nota também é que as amostras obtidas de metástase hepática expressaram CD 117, CD 34, actina muscular e Ki-67.

Os tumores estromais em estudo se classificam em oito subtipos e, quase todos, contêm os receptores para CD 117/Kit. O CD 117 se situa no cromossomo 4 e, nos tumores estromais gastrointestinais, as mutações ocorrem nos éxons 9, 11, 13 e 17.3,13

O diagnóstico tem base no quadro clínico, na morfologia celular e na positividade para CD 117.2,4,13,14 Esses tumores estromais podem apresentar positividade para actina de músculo liso em menos de 40% dos casos e positividade para proteína S-100 em 5% dos casos. Cerca de dois terços dos tumores estromais gastrointestinais são positivos para CD 34.2 No entanto, essa expressão não é específica desses tumores e pode ocorrer em tumores desmoides. Os tumores estromais gastrointestinais que não expressam o Kit podem ter um receptor de fator de crescimento derivado de plaquetas do tipo alfa (alpha-type platelet-derived growth fator receptor – PDGFRA), proteína C quinase e DOG-1 (discovered onGIST).2,3,4,10

As mutações relacionadas ao PDGFRA estão presentes nos éxons 12, 14 e 18.13 O anticorpo anti-DOG-1 foi recentemente descoberto e é considerado mais sensível e mais específico quando comparado com CD 117 ou com CD 34.2,4 Expressões dos receptores c-KIT e PDGFRA induzem a ativação da cadeia de sinalização da tirosinoquinase, a qual determina fosforilação e crescimento tecidual descontrolados.10

Laparotomia infraumbilical, enterectomia com ampla margem de segurança e anastomose enteroentérica laterolateral foram a opção no caso desse tumor volumoso, não invasivo e sem implantes. A ressecção cirúrgica total da lesão com margens livres é o tratamento-padrão de tumores estromais gastrointestinais não metastáticos, que têm maior possibilidade de cura.

A ressecção R0 é aquela que não resulta em doença residual. É obtida em 40% a 60% dos casos e em mais de 70% dos doentes sem metástases.1,2,4,13,14 Nas ressecções do tipo R1, ou seja, peça cirúrgica com margens comprometidas por doença neoplásica, sempre que possível deve ser seguida de nova operação para a ampliação das margens livres.13

Alguns estudos mostram que os tumores com menos de dois centímetros e localizados no duodeno, no estômago ou no esôfago devem ser avaliados e controlados com ultrassonografia endoscópica.1,13

Os tumores que invadem as estruturas vizinhas devem ser ressecados em bloco, por cirurgia radical. Recomenda-se realizar congelação intraoperatória e tentar sempre a obtenção de margens livres, já que as margens comprometidas influenciam negativamente a taxa de sobrevida dos enfermos.1,9 Não há consenso quanto à extensão de margens livres, mas não é necessário que sejam muito amplas.1 Deve ser evitado o rompimento da cápsula do tumor no ato cirúrgico para evitar disseminação. O acometimento linfonodal é incomum, já que a disseminação usualmente não ocorre por via linfática, e a linfadenectomia é restrita a casos de comprometimento macroscopicamente visível.1,2,13

O manejo laparoscópico deve ser usado apenas para tumores com, no máximo, três centímetros. Alguns autores utilizam essa técnica sem a produção de pneumoperitônio com bons resultados.1,5,13 A ressecção endoscópica de tumores presentes no esôfago e no estômago, com diâmetros de sete a 30 milímetros, é considerada eficaz e segura no tratamento de tumores estromais gastrointestinais com tais características.12

As recidivas são comuns e ocorrem em até 90% dos casos em dez anos. Acometem principalmente o peritônio (50% dos casos) e o fígado (três quartos dos casos).1,2,6 As recidivas peritoneais propiciam a ressecção total, ao contrário das hepáticas. A embolização da artéria hepática não resulta em cura. A média de sobrevida após reoperações é de 15 meses.1,2 O uso do imatinibe tem obtido resultado promissor no tratamento de tumores estromais gastrointestinais, causando degeneração mixoide e fibrose do tumor. Entretanto, tem sido reservado para a doença metastática ou não ressecável.1,4,13

Utiliza-se imatinibe na dose de 400 mg por dia. O uso da droga na dose dobrada é indicado em virtude de resistência ao fármaco em caso de mutação do éxon 9 do gene que codifica o CD 117.13 Carece de estudos o uso de imatinibe em terapia adjuvante ou neoadjuvante de tumores estromais gastrointestinais.1 Embora sem consenso, a droga é empregada em terapêutica neoadjuvante para facilitar a ressecção completa de tumores com margens livres.13

Tumores com C-KIT ou PDGFRA positivos respondem melhor ao imatinibe, aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) como adjuvante após a ressecção de tumores com mais de três centímetros.2 A European Medicines Agency aprovou o uso adjuvante da droga em pacientes operados e com alto risco de recorrência.2,13 Em caso de resistência ao imatinibe, sunitinib é uma boa opção.2

Dentre os fatores que influem no comportamento biológico do tumor estromal gastrointestinal, os principais são o tamanho e o número de mitoses por campo de grande aumento.1,2,7 Os tumores estromais do intestino delgado e de reto têm piores prognósticos. Nos gástricos, nas mutações de PDGFRA, o prognóstico é melhor, com menor risco de recorrência. Além disso, os tumores estromais gastrointestinais de células fusiformes propiciam maior sobrevida e menor taxa de recorrência que os de tipo epitelioide.2,10

Em tumores com mitoses, necrose e pleomorfismo nuclear, o curso é mais agressivo.10,13 Os tumores com mais de cinco centímetros, com realce heterogêneo e de crescimento exofítico, lobulados ou ulcerados, com infiltração de mesentério ou com linfadenopatia regional causam mais metástases.2 Naqueles que têm realce homogêneo e crescimento intraluminal, há menor número de implantes.2 A tabela 1 mostra o potencial de malignidade dos tumores estromais gastrointestinais, categorizados em relação às duas principais variáveis, isto é, o volume do tumor e o respectivo índice mitótico por 50 campos de grande aumento.

 

 

CONCLUSÃO

Não há consenso em relação ao tratamento cirúrgico e medicamentoso dos tumores estromais gastrointestinais, nem quanto aos critérios diagnósticos, em especial quando não se evidenciam receptores para c-KIT/CD 117. Esses tumores raros podem causar quadro de abdome agudo inflamatório ou obstrutivo, simulando condições comuns como apendicite aguda, psoíte, diverticulite e hérnia encarcerada. Os estudos de caso podem contribuir para aumento no conhecimento sobre condições pouco descritas.

 

AGRADECIMENTO

Os autores agradecem ao colega Alesso Cervantes Sartorelli, patologista do Diagnose - Laboratório de Anatomia Patológica e Citologia, em Brasília-DF, pelas imagens que ilustram a evidência de metástases hepáticas e a caracterização imunoistoquímica do tumor estromal gastrointestinal no presente estudo.

 

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Os autores não têm conflitos de interesses a declarar.


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